Биофармацевтичните продукти при съхранение се променят, тъй като остаряват, но се считат за стабилни, докато техните свойства остават в спецификациите на производителя. Броят дни, в които продуктът остава стабилен при препоръчаните условия на съхранение, се нарича срок на годност. Експерименталните протоколи, които обикновено се използват за събиране на данни, които формират базата за оценка на срока на годност, се наричат ​​тестове за стабилност.

Срокът на годност се оценява като се използват два вида тестове за стабилност: изпитвания за стабилност в реално време и ускорени тестове за стабилност. При теста за стабилност в реално време продуктът се съхранява при препоръчаните условия на съхранение и се следи, докато спецификацията не успее. При ускорени тестове за стабилност продуктът се съхранява при условия на силен стрес (като температура, влажност и рН). Влошаването на предложените условия на съхранение може да бъде оценено като се използват известни връзки между фактора на ускорението и степента на влошаване.

Температурата е най-често използваният фактор за ускоряване, използван за химикали, фармацевтични продукти и биологични продукти, тъй като връзката му с скоростта на разграждане се характеризира с уравнението на Аррениус. В статията са описани няколко метода за оценка на срока на годност на базата на ускорено тестване на стабилността. Влагата и рН също имат ефекти на ускорение, но няма да бъдат обсъждани подробно тук, тъй като са сложни. В допълнение, детайлите на статистическото моделиране и оценяване са извън обхвата на статията, но ние предоставяме препратки към компютърните практики.

Регламенти и история Оценката на срока на годност се е развила от съзнателно образована оценка чрез изучаване на данни и прилагане на сложни физико-химични закони и статистически техники. Сега регулаторите настояват за извършване на достатъчно тестове за стабилност, за да се представят доказателства за действието на лекарството или биофармацевтичния продукт при различни условия на околната среда и да се установят препоръчаните условия за съхранение и срок на годност. 1-3 Наскоро Tsong разгледа най-новите подходи към статистическото моделиране на тестовете за стабилност, 4 и ICH публикуваха някои насоки за усъвършенстван дизайн и анализ на данните.

Моделирането стана по-лесно поради наличието на стандартен статистически софтуер, който може да извършва изчисления. Въпреки това, общите принципи за тестване на стабилността трябва да бъдат разбрани, за да се гарантира, че тези програми се прилагат правилно и за да се получат подходящи резултати. Затова целта на тази статия е да очертае основните подходи за тестване на стабилността и да осигури база за подобрено статистическо моделиране и прогнозиране на срока на годност.

Стабилност и разграждане Тъй като деградацията обикновено се определя от гледна точка на загуба на ефективност или производителност, продуктът се счита за влошаващ се, когато се намали всяко свойство (напр. Ефект или производителност). Разпадът обикновено следва специфичен модел в зависимост от кинетиката на химичната реакция. Моделът на разграждане може да следва нулеви, първи и втори ред реакционни механизми. В реакциите с нулева степен на 6, разграждането е независимо от останалата концентрация на интактни молекули; В реакциите от първи ред разграждането е пропорционално на тази концентрация. Реакциите 6,7Zero и първи ред включват само един тип молекула и могат да бъдат идентифицирани чрез линейни или експоненциални връзки. Реакциите от втори и по-висок ред включват множество взаимодействия на два или повече вида молекули и са характерни за повечето биологични материали, състоящи се от големи и сложни молекулни структури. Въпреки че сближаването на тези реакции с експоненциална връзка е често срещано, понякога моделите на деградация трябва да бъдат по-прецизно моделирани и не е достатъчен пряк път.

Скоростта на разграждане зависи от енергията на активиране на химическата реакция и е специфична за продукта. Ние не винаги трябва да се справяме с уравнения от висок порядък; В много случаи наблюдаваните отговори на различните реакционни последователности за бавно разграждащите се продукти са неразличими.

Скоростта на разграждане зависи от условията, при които се осъществява химическата реакция. Продуктите се влошават по-бързо, когато са изложени на фактори за ускоряване като температура, влажност, рН и радиация. Важно е да се моделира моделът на разграждане и да се оцени оцененият срок на съхранение на скоростта на разграждане. Експерименталните протоколи, използвани за събиране на данни, се наричат ​​тестове за стабилност. На практика оценителите използват както тестове за стабилност в реално време, така и ускорени тестове за стабилност.