Biopharmazeutische Produkte, die sich in der Lagerung befinden, ändern sich mit zunehmendem Alter, gelten jedoch als stabil, solange ihre Eigenschaften innerhalb der Herstellerspezifikationen bleiben. Die Anzahl der Tage, für die das Produkt unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen stabil bleibt, wird als Haltbarkeit bezeichnet. Experimentelle Protokolle, die üblicherweise zum Sammeln von Daten verwendet werden, die die Grundlage für die Schätzung der Haltbarkeit bilden, werden als Stabilitätstests bezeichnet.
Die Haltbarkeit wird im Allgemeinen anhand von zwei Arten von Stabilitätstests geschätzt: Echtzeitstabilitätstests und beschleunigte Stabilitätstests. Beim Echtzeit-Stabilitätstest wird ein Produkt unter den empfohlenen Lagerbedingungen gelagert und überwacht, bis die Spezifikation nicht mehr erfüllt ist. Bei beschleunigten Stabilitätstests wird ein Produkt unter hohen Beanspruchungsbedingungen (wie Temperatur, Feuchtigkeit und pH-Wert) gelagert. Die Verschlechterung der vorgeschlagenen Lagerungsbedingungen kann unter Verwendung bekannter Beziehungen zwischen dem Beschleunigungsfaktor und der Verschlechterungsrate geschätzt werden.
Die Temperatur ist der häufigste Beschleunigungsfaktor für Chemikalien, Pharmazeutika und biologische Produkte, da sein Verhältnis zur Abbaurate durch die Arrhenius-Gleichung charakterisiert wird. Der Artikel beschreibt verschiedene Methoden zur Schätzung der Haltbarkeit auf der Grundlage von beschleunigten Stabilitätstests. Feuchtigkeit und pH-Wert haben ebenfalls Beschleunigungseffekte, werden jedoch hier nicht im Detail erörtert, da sie komplex sind. Darüber hinaus sprengen die Details der statistischen Modellierung und Schätzung den Rahmen des Artikels, wir geben jedoch Hinweise auf Computer-Routinen.
Vorschriften und Vorgeschichte Die Bewertung der Haltbarkeit hat sich aus bewusster Einschätzung heraus entwickelt, indem Daten untersucht und komplexe physikalisch-chemische Gesetze und statistische Techniken angewendet wurden. Die Aufsichtsbehörden bestehen nun darauf, dass ausreichende Stabilitätsprüfungen durchgeführt werden, um die Leistung eines Arzneimittels oder biopharmazeutischen Produkts unter verschiedenen Umweltbedingungen nachzuweisen und empfohlene Lagerungsbedingungen und Haltbarkeit festzulegen. 1-3 Vor kurzem hat Tsong die neuesten Ansätze zur statistischen Modellierung von Stabilitätstests überprüft. 4 und ICH haben einige Richtlinien für fortgeschrittenes Testdesign und Datenanalyse veröffentlicht.
Die Modellierung ist einfacher geworden, da eine statistische Standardsoftware zur Verfügung steht, mit der Berechnungen durchgeführt werden können. Die allgemeinen Grundsätze für die Stabilitätsprüfung müssen jedoch verstanden werden, um sicherzustellen, dass diese Programme ordnungsgemäß durchgeführt werden und um angemessene Ergebnisse zu erzielen. Ziel dieses Artikels ist es daher, die wichtigsten Ansätze für die Stabilitätsprüfung zu skizzieren und eine Grundlage für eine verbesserte statistische Modellierung und Haltbarkeitsprognose zu schaffen.
Stabilität und Verschlechterung Da die Verschlechterung im Allgemeinen als Verlust an Effizienz oder Leistung definiert wird, gilt ein Produkt als verschlechtert, wenn eine Eigenschaft (z. B. Wirkung oder Leistung) verringert wird. Der Zerfall folgt normalerweise einem bestimmten Muster, abhängig von der Kinetik der chemischen Reaktion. Das Degradationsmodell kann den Reaktionsmechanismen nullter, erster und zweiter Ordnung folgen. In den Null-Grad-Reaktionen von 6 ist der Abbau unabhängig von der verbleibenden Konzentration intakter Moleküle. Bei Reaktionen erster Ordnung ist der Abbau proportional zu dieser Konzentration. 6,7Zero-Reaktionen und Reaktionen erster Ordnung betreffen nur einen Molekültyp und können durch lineare oder exponentielle Beziehungen identifiziert werden. Reaktionen zweiter und höherer Ordnung beinhalten multiple Wechselwirkungen von zwei oder mehr Arten von Molekülen und sind charakteristisch für die meisten biologischen Materialien, die aus großen und komplexen molekularen Strukturen bestehen. Obwohl eine Annäherung dieser Reaktionen an eine exponentielle Beziehung üblich ist, sollten Verschlechterungsmuster manchmal genauer modelliert werden, und es ist keine Abkürzung ausreichend.
Die Abbaurate hängt von der Aktivierungsenergie für die chemische Reaktion ab und ist produktspezifisch. Wir müssen uns nicht immer mit Gleichungen höherer Ordnung auseinandersetzen. In vielen Fällen sind die beobachteten Reaktionen der verschiedenen Reaktionssequenzen auf die sich langsam abbauenden Produkte nicht zu unterscheiden.
Die Abbaurate hängt von den Bedingungen ab, unter denen die chemische Reaktion stattfindet. Die Produkte zersetzen sich schneller, wenn sie Beschleunigungsfaktoren wie Temperatur, Feuchtigkeit, pH-Wert und Strahlung ausgesetzt werden. Es ist wichtig, das Degradationsmodell zu modellieren und die geschätzte Haltbarkeit der Degradationsrate zu bewerten. Zur Datenerfassung verwendete Versuchsprotokolle werden als Stabilitätstests bezeichnet. In der Praxis verwenden die Bewerter sowohl Echtzeit-Stabilitätstests als auch beschleunigte Stabilitätstests.