Τα βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα που βρίσκονται σε αποθήκευση αλλάζουν καθώς μεγαλώνουν, αλλά θεωρούνται σταθερά εφόσον οι ιδιότητές τους παραμένουν σύμφωνα με τις προδιαγραφές του κατασκευαστή. Ο αριθμός ημερών που το προϊόν παραμένει σταθερό σύμφωνα με τις συνιστώμενες συνθήκες αποθήκευσης ονομάζεται διάρκεια ζωής. Τα πειραματικά πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη συλλογή δεδομένων που αποτελούν τη βάση για την εκτίμηση της διάρκειας ζωής αναφέρονται ως δοκιμές σταθερότητας.
Η διάρκεια ζωής υπολογίζεται γενικά με δύο τύπους δοκιμών σταθερότητας: δοκιμές σταθερότητας σε πραγματικό χρόνο και δοκιμές επιταχυνόμενης σταθερότητας. Στη δοκιμή σταθερότητας σε πραγματικό χρόνο, ένα προϊόν αποθηκεύεται υπό τις συνιστώμενες συνθήκες αποθήκευσης και παρακολουθείται μέχρι να αποτύχει η προδιαγραφή. Σε δοκιμές επιταχυνόμενης σταθερότητας, ένα προϊόν αποθηκεύεται υπό συνθήκες υψηλής τάσης (όπως θερμοκρασία, υγρασία και pH). Η υποβάθμιση στις προτεινόμενες συνθήκες αποθήκευσης μπορεί να εκτιμηθεί χρησιμοποιώντας γνωστές σχέσεις μεταξύ συντελεστή επιτάχυνσης και ρυθμού φθοράς.
Η θερμοκρασία είναι ο συνηθέστερος συντελεστής επιτάχυνσης που χρησιμοποιείται για τις χημικές ουσίες, τα φαρμακευτικά προϊόντα και τα βιολογικά προϊόντα, επειδή η σχέση του με το ρυθμό αποικοδόμησης χαρακτηρίζεται από την εξίσωση Arrhenius. Το άρθρο περιγράφει αρκετές μεθόδους εκτίμησης της διάρκειας ζωής βάσει της επιταχυνόμενης δοκιμής σταθερότητας. Η υγρασία και το pH έχουν επιπτώσεις επιτάχυνσης, αλλά δεν θα συζητηθούν λεπτομερώς εδώ, καθώς είναι πολύπλοκες. Επιπλέον, οι λεπτομέρειες της στατιστικής μοντελοποίησης και εκτίμησης είναι πέρα από το πεδίο εφαρμογής του άρθρου, αλλά παρέχουμε αναφορές στις ρουτίνες υπολογιστών.
Κανονισμοί και ιστορία Η αξιολόγηση της διάρκειας ζωής έχει εξελιχθεί από συνειδητά καταρτισμένη εκτίμηση μέσω της μελέτης δεδομένων και της εφαρμογής πολύπλοκων φυσικοχημικών νόμων και στατιστικών τεχνικών. Οι ρυθμιστικές αρχές επιμένουν τώρα να διεξάγονται επαρκείς έλεγχοι σταθερότητας για να αποδειχθεί η απόδοση ενός φαρμάκου ή ενός βιοφαρμακευτικού προϊόντος σε διαφορετικές περιβαλλοντικές συνθήκες και να καθοριστούν συνιστώμενες συνθήκες αποθήκευσης και διάρκεια ζωής. 1-3 Πρόσφατα, ο Tsong επανεξέτασε τις τελευταίες προσεγγίσεις για τη στατιστική μοντελοποίηση των δοκιμών σταθερότητας, το 4 και το ICH δημοσίευσαν ορισμένες κατευθυντήριες γραμμές για τον προηγμένο σχεδιασμό δοκιμών και την ανάλυση δεδομένων.
Η μοντελοποίηση έγινε ευκολότερη λόγω της διαθεσιμότητας τυποποιημένου στατιστικού λογισμικού που μπορεί να πραγματοποιήσει υπολογισμούς. Ωστόσο, οι γενικές αρχές ελέγχου της σταθερότητας πρέπει να γίνουν κατανοητές ώστε να διασφαλίζεται ότι τα προγράμματα αυτά εφαρμόζονται σωστά και να επιτυγχάνονται τα κατάλληλα αποτελέσματα. Επομένως, ο σκοπός αυτού του άρθρου είναι να σκιαγραφήσει τις κύριες προσεγγίσεις για τη δοκιμή σταθερότητας και να παράσχει μια βάση για βελτιωμένη στατιστική μοντελοποίηση και πρόβλεψη διάρκειας ζωής.
Σταθερότητα και υποβάθμιση Δεδομένου ότι η υποβάθμιση γενικά ορίζεται από την άποψη της απώλειας απόδοσης ή απόδοσης, ένα προϊόν θεωρείται υποβιβαστικό όταν μειώνεται οποιαδήποτε ιδιότητα (π.χ. αποτέλεσμα ή απόδοση). Η αποσύνθεση ακολουθεί συνήθως ένα συγκεκριμένο μοτίβο ανάλογα με την κινητική της χημικής αντίδρασης. Το μοντέλο υποβάθμισης μπορεί να ακολουθήσει μηχανισμούς αντίδρασης μηδέν, πρώτης και δεύτερης τάξης. Στις αντιδράσεις μηδενικού βαθμού του 6, η αποικοδόμηση είναι ανεξάρτητη από την υπόλοιπη συγκέντρωση ακέραιων μορίων. Σε αντιδράσεις πρώτης τάξης, η υποβάθμιση είναι ανάλογη αυτής της συγκέντρωσης. Οι αντιδράσεις 6,7Zero και πρώτης τάξης περιλαμβάνουν μόνο έναν τύπο μορίου και μπορούν να αναγνωριστούν από γραμμικές ή εκθετικές σχέσεις. Οι αντιδράσεις δεύτερης και ανώτερης τάξης περιλαμβάνουν πολλαπλές αλληλεπιδράσεις δύο ή περισσότερων τύπων μορίων και είναι χαρακτηριστικές για τα περισσότερα βιολογικά υλικά που αποτελούνται από μεγάλες και πολύπλοκες μοριακές δομές. Αν και η προσέγγιση των αντιδράσεων αυτών με μια εκθετική σχέση είναι κοινή, μερικές φορές τα πρότυπα υποβάθμισης πρέπει να μοντελοποιούνται με μεγαλύτερη ακρίβεια και να μην επαρκεί η συντόμευση.
Ο ρυθμός αποικοδόμησης εξαρτάται από την ενέργεια ενεργοποίησης της χημικής αντίδρασης και είναι συγκεκριμένος για το προϊόν. Δεν πρέπει πάντα να αντιμετωπίζουμε εξισώσεις υψηλού επιπέδου. Σε πολλές περιπτώσεις, οι παρατηρούμενες αποκρίσεις των διαφορετικών αλληλουχιών αντίδρασης για τα αργά υποβαθμισμένα προϊόντα είναι δυσδιάκριτες.
Ο ρυθμός αποικοδόμησης εξαρτάται από τις συνθήκες υπό τις οποίες λαμβάνει χώρα η χημική αντίδραση. Τα προϊόντα επιδεινώνονται πιο γρήγορα όταν εκτίθενται σε παράγοντες επιτάχυνσης όπως η θερμοκρασία, η υγρασία, το pH και η ακτινοβολία. Είναι σημαντικό να μοντελοποιηθεί το μοντέλο υποβάθμισης και να αξιολογηθεί η εκτιμώμενη διάρκεια ζωής του ρυθμού αποικοδόμησης. Τα πειραματικά πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται για τη συλλογή δεδομένων καλούνται δοκιμές σταθερότητας. Στην πράξη, οι αξιολογητές χρησιμοποιούν τόσο δοκιμές σταθερότητας σε πραγματικό χρόνο όσο και δοκιμές επιταχυνόμενης σταθερότητας.