Varastossa olevat biofarmaseuttiset tuotteet muuttuvat iän myötä, mutta niiden katsotaan olevan vakaita, kunhan niiden ominaisuudet pysyvät valmistajan ohjeiden mukaisesti. Päiviä, jolloin tuote pysyy vakaana suositelluissa säilytysolosuhteissa, kutsutaan säilyvyysaikaksi. Kokeiluprotokollia, joita käytetään yleisesti keräämään tietoja, jotka muodostavat perustan säilyvyyden arvioimiselle, kutsutaan vakaustesteiksi.
Säilyvyysaika arvioidaan yleensä käyttäen kahta vakavuuskokeetyyppiä: reaaliaikaisia stabiilisuustestejä ja nopeutettuja stabiilisuustestejä. Reaaliaikaisen stabiilisuuden testissä tuote varastoidaan suositelluissa varastointiolosuhteissa ja sitä seurataan, kunnes määritys epäonnistuu. Nopeutetuissa stabiilisuustesteissä tuote varastoidaan korkeissa jännitysolosuhteissa (kuten lämpötilassa, kosteudessa ja pH: ssa). Ehdotettujen säilytysolosuhteiden heikkeneminen voidaan arvioida käyttämällä tunnettuja suhteita kiihtyvyyskertoimen ja huononemisen nopeuden välillä.
Lämpötila on yleisin kiihdytystekijä, jota käytetään kemikaaleissa, lääkkeissä ja biologisissa tuotteissa, koska sen suhde hajoamisnopeuteen on tunnusomaista Arrhenius-yhtälöllä. Artikkelissa kuvataan useita menetelmiä säilyvyyden arvioimiseksi nopeutetun vakauden testauksen perusteella. Kosteudella ja pH: lla on myös kiihtyvyysvaikutuksia, mutta niitä ei käsitellä yksityiskohtaisesti tässä, koska ne ovat monimutkaisia. Lisäksi tilastollisen mallinnuksen ja arvioinnin yksityiskohdat eivät kuulu artikkelin soveltamisalaan, mutta tarjoamme viittauksia tietokonerutiineihin.
Säännöt ja historia Kestoaikojen arviointi on kehittynyt tietoisesti koulutetusta arvioinnista tietojen tutkimisen ja monimutkaisten fysikaalis-kemiallisten lakien ja tilastotekniikoiden soveltamisen avulla. Sääntelyviranomaiset vaativat nyt, että riittävän vakauden testaus suoritetaan todisteena lääkkeen tai biofarmaseuttisen tuotteen suorituskyvystä erilaisissa ympäristöolosuhteissa ja suositellaan säilytysolosuhteita ja säilyvyyttä. 1-3 Tsong tarkasteli äskettäin uusimpia vakaustestien mallintamista koskevia lähestymistapoja, 4 ja ICH julkaisivat joitakin suuntaviivoja edistykselliseen testisuunnitteluun ja tietojen analysointiin.
Mallinnus on tullut helpommaksi, koska käytettävissä on tavanomaisia tilastollisia ohjelmistoja, jotka voivat suorittaa laskelmia. Yleiset vakaustestausperiaatteet on kuitenkin ymmärrettävä, jotta varmistetaan, että nämä ohjelmat toteutetaan oikein ja saadaan asianmukaisia tuloksia. Siksi tämän artikkelin tarkoituksena on hahmotella tärkeimmät lähestymistavat vakaustestaukseen ja luoda perusta paremmalle tilastolliselle mallinnukselle ja säilyvyysajan ennustamiselle.
Stabiilisuus ja hajoaminen Koska hajoaminen määritellään yleensä tehokkuuden tai suorituskyvyn menetyksen perusteella, tuotetta pidetään huonontavana, kun ominaisuutta (esim. Vaikutus tai suorituskyky) pienennetään. Vähentyminen seuraa yleensä tietyn mallin mukaan kemiallisen reaktion kinetiikasta riippuen. Hajoamismalli voi seurata nollan, ensimmäisen ja toisen asteen reaktiomekanismeja. 6: n nolla-asteen reaktioissa hajoaminen on riippumaton koskemattomien molekyylien jäljellä olevasta pitoisuudesta; Ensimmäisen asteen reaktioissa hajoaminen on verrannollinen kyseiseen pitoisuuteen. 6,7Zeron ja ensimmäisen kertaluvun reaktiot käsittävät vain yhden tyyppisen molekyylin ja ne voidaan tunnistaa lineaaristen tai eksponentiaalisten suhteiden avulla. Toiset ja korkeamman asteen reaktiot käsittävät kahden tai useamman molekyylityypin useita vuorovaikutuksia ja ovat tyypillisiä useimmille biologisille materiaaleille, jotka koostuvat suurista ja monimutkaisista molekyylirakenteista. Vaikka näiden reaktioiden lähentyminen eksponentiaalisen suhteen kanssa on yleistä, joskus hajoamismallit olisi mallinnettava tarkemmin eikä mikään pikavalinta riitä.
Hajoamisnopeus riippuu kemiallisen reaktion aktivointienergiasta ja on tuotekohtainen. Meidän ei aina tarvitse käsitellä korkealuokkaisia yhtälöitä; Monissa tapauksissa hitaasti hajoavien tuotteiden eri reaktiosekvenssien havaitut vasteet ovat erottamattomia.
Hajoamisnopeus riippuu olosuhteista, joissa kemiallinen reaktio tapahtuu. Tuotteet heikkenevät nopeammin, kun ne altistuvat kiihdytystekijöille, kuten lämpötilalle, kosteudelle, pH: lle ja säteilylle. On tärkeää mallintaa hajoamismallia ja arvioida hajoamisnopeuden arvioitu kestoaika. Tietojen keräämiseen käytettyjä kokeellisia protokollia kutsutaan vakaustesteiksi. Käytännössä arvioijat käyttävät sekä reaaliaikaisia vakaustestejä että nopeutettuja vakaustestejä.