Les produits biopharmaceutiques stockés changent avec l'âge, mais ils sont considérés comme stables tant que leurs propriétés respectent les spécifications du fabricant. Le nombre de jours pendant lesquels le produit reste stable dans les conditions de stockage recommandées est appelé durée de conservation. Les protocoles expérimentaux couramment utilisés pour collecter les données constituant la base de l'estimation de la durée de conservation sont appelés tests de stabilité.
La durée de vie est généralement estimée à l'aide de deux types de tests de stabilité: les tests de stabilité en temps réel et les tests de stabilité accélérés. Dans le test de stabilité en temps réel, un produit est stocké dans les conditions de stockage recommandées et surveillé jusqu'à ce que les spécifications échouent. Dans les tests de stabilité accélérés, un produit est stocké dans des conditions de stress élevé (telles que la température, l'humidité et le pH). La détérioration des conditions de stockage proposées peut être estimée à l'aide de relations connues entre le facteur d'accélération et le taux de détérioration.
La température est le facteur d'accélération le plus couramment utilisé pour les produits chimiques, les produits pharmaceutiques et les produits biologiques, car sa relation avec le taux de dégradation est caractérisée par l'équation d'Arrhenius. L'article décrit plusieurs méthodes d'estimation de la durée de conservation basées sur des tests de stabilité accélérés. L'humidité et le pH ont également des effets d'accélération, mais ils ne seront pas détaillés ici car ils sont complexes. De plus, les détails de la modélisation et de l'estimation statistiques dépassent le cadre de l'article, mais nous fournissons des références aux routines informatiques.
Réglementation et historique L'évaluation de la durée de conservation a évolué d'une estimation consciente à l'étude de données et à l'application de lois physico-chimiques complexes et de techniques statistiques. Les régulateurs insistent maintenant pour que des tests de stabilité suffisants soient effectués pour démontrer la performance d'un médicament ou d'un produit biopharmaceutique dans différentes conditions environnementales et pour établir les conditions de stockage et la durée de conservation recommandées. 1-3 Récemment, Tsong a passé en revue les dernières approches en matière de modélisation statistique des tests de stabilité. 4 et ICH ont publié des directives pour la conception de tests avancés et l'analyse de données.
La modélisation est devenue plus facile grâce à la disponibilité d'un logiciel statistique standard permettant d'effectuer des calculs. Cependant, les principes généraux des tests de stabilité doivent être bien compris pour garantir la mise en œuvre correcte de ces programmes et obtenir des résultats appropriés. Par conséquent, l'objectif de cet article est de présenter les principales approches en matière de test de stabilité et de fournir une base pour une modélisation statistique améliorée et une prévision de la durée de conservation.
Stabilité et dégradation Étant donné que la dégradation est généralement définie en termes de perte d'efficacité ou de performance, un produit est considéré comme se dégradant lorsqu'une propriété (par exemple, un effet ou une performance) est réduite. La décomposition suit généralement un schéma spécifique en fonction de la cinétique de la réaction chimique. Le modèle de dégradation peut suivre des mécanismes réactionnels nuls, du premier et du second ordre. Dans les réactions à zéro degré de 6, la dégradation est indépendante de la concentration restante de molécules intactes. Dans les réactions de premier ordre, la dégradation est proportionnelle à cette concentration. 6,7Zero et les réactions du premier ordre impliquent un seul type de molécule et peuvent être identifiés par des relations linéaires ou exponentielles. Les réactions de second ordre et d'ordre supérieur impliquent de multiples interactions de deux types de molécules ou plus et sont caractéristiques de la plupart des matériaux biologiques constitués de structures moléculaires vastes et complexes. Bien que l’approximation de ces réactions avec une relation exponentielle soit courante, il faut parfois modéliser avec plus de précision les patrons de dégradation et aucun raccourci n’est suffisant.
Le taux de dégradation dépend de l'énergie d'activation de la réaction chimique et est spécifique au produit. Nous n'avons pas toujours à traiter avec des équations d'ordre élevé; Dans de nombreux cas, les réponses observées des différentes séquences de réaction pour les produits à dégradation lente sont indiscernables.
La vitesse de dégradation dépend des conditions dans lesquelles la réaction chimique a lieu. Les produits se détériorent plus rapidement lorsqu'ils sont exposés à des facteurs d'accélération tels que la température, l'humidité, le pH et les radiations. Il est important de modéliser le modèle de dégradation et d'évaluer la durée de vie estimée du taux de dégradation. Les protocoles expérimentaux utilisés pour collecter des données sont appelés tests de stabilité. En pratique, les évaluateurs utilisent à la fois des tests de stabilité en temps réel et des tests de stabilité accélérés.