A tárolóban lévő biofarmakológiai termékek életkoruk során megváltoznak, de stabilnak tekinthetők, amíg a tulajdonságaik a gyártó specifikációi között maradnak. Az eltarthatósági időt az a nap, amelyen a termék a javasolt tárolási körülmények között stabil marad. A tárolási idő becslésének alapjául szolgáló adatok gyűjtésére általánosan használt kísérleti protokollokat stabilitási teszteknek nevezzük.
Az eltarthatósági időtartamot általában a stabilitási vizsgálatok két típusának alkalmazásával becsülik meg: valós idejű stabilitási tesztek és gyorsított stabilitási vizsgálatok. A valós idejű stabilitási vizsgálatban a terméket az ajánlott tárolási körülmények között tároljuk, és addig figyelemmel kísérjük, amíg a specifikáció nem sikerül. A gyorsított stabilitási vizsgálatok során a terméket nagy terhelési körülmények között tárolják (például hőmérséklet, páratartalom és pH). A javasolt tárolási körülmények romlása a gyorsulás tényező és a romlási sebesség közötti ismert összefüggésekkel becsülhető.
A hőmérséklet a leggyakoribb gyorsító tényező a vegyi anyagok, gyógyszerek és biológiai termékek esetében, mivel az arrhenius-egyenlet jellemzi a lebomlási sebességhez való viszonyát. A cikk számos módszert ismertet az eltarthatósági idő becslésére a gyorsított stabilitásvizsgálat alapján. A nedvesség és a pH is gyorsulási hatással bír, de itt nem tárgyaljuk részletesen, mivel összetettek. Ezen túlmenően a statisztikai modellezés és becslés részletei nem tartoznak a cikk hatálya alá, de a számítógépes rutinokra hivatkozunk.
Szabályok és előzmények Az eltarthatósági idő felmérése tudatosan képzett becslésből az adatok tanulmányozása és a komplex fizikai-kémiai törvények és statisztikai technikák alkalmazásával alakult ki. A szabályozók most ragaszkodnak ahhoz, hogy elegendő stabilitási vizsgálatot végezzenek annak érdekében, hogy bizonyítékot nyújtson egy gyógyszer vagy biofarmakológiai termék teljesítményére különböző környezeti körülmények között, és hogy ajánlott tárolási feltételeket és eltarthatósági időt biztosítson. 1-3 A közelmúltban Tsong áttekintette a stabilitási tesztek statisztikai modellezésének legújabb megközelítéseit, az 4 és az ICH közzétett néhány iránymutatást a fejlett teszttervezéshez és az adatok elemzéséhez.
A modellezés könnyebbé vált, mivel rendelkezésre állnak a számításokat végző statisztikai szoftverek. Az általános stabilitási vizsgálati elveket azonban úgy kell értelmezni, hogy biztosítsák, hogy ezek a programok megfelelően kerüljenek végrehajtásra, és megfelelő eredményeket érjenek el. Ezért e cikk célja a stabilitásvizsgálat főbb megközelítéseinek felvázolása és a jobb statisztikai modellezés és az eltarthatósági előrejelzés alapja.
Stabilitás és lebomlás Mivel a degradáció általában a hatékonyság vagy a teljesítmény elvesztése szempontjából határozható meg, a termék lebomlik, ha valamely tulajdonság (pl. Hatás vagy teljesítmény) csökken. A kémiai reakció kinetikájától függően a bomlás általában egy meghatározott mintát követ. A lebomlási modell nulla, első és második sorrendű reakciómechanizmusokat követhet. Az 6 nulla fokú reakcióiban a bomlás független az ép molekulák maradék koncentrációjától; Az elsőrendű reakciókban a bomlás arányos az adott koncentrációval. Az 6,7Zero és az elsőrendű reakciók csak egy típusú molekulát tartalmaznak, és lineáris vagy exponenciális összefüggésekkel azonosíthatók. A második és magasabb rendű reakciók két vagy több típusú molekula többféle kölcsönhatását foglalják magukban, és a legtöbb biológiai anyagra jellemzőek, amelyek nagy és komplex molekuláris szerkezetekből állnak. Bár ezeknek a reakcióknak az exponenciális összefüggésekkel való közelítése gyakori, néha pontosabban modellezni kell a lebomlási mintákat, és nem elegendő a gyorsbillentyű.
A lebomlás mértéke a kémiai reakció aktiválási energiájától függ, és termékspecifikus. Nem mindig kell nagy rendű egyenletekkel foglalkoznunk; Sok esetben a lassan lebomló termékek különböző reakciószekvenciáinak megfigyelt válaszai nem megkülönböztethetők.
A lebomlás mértéke attól függ, hogy milyen körülmények között történik a kémiai reakció. A termékek gyorsabban romlanak, ha olyan gyorsító tényezőknek vannak kitéve, mint a hőmérséklet, a páratartalom, a pH és a sugárzás. Fontos, hogy modellezzük a lebomlási modellt és értékeljük a lebomlási sebesség becsült eltarthatósági idejét. Az adatgyűjtéshez használt kísérleti protokollokat stabilitási teszteknek nevezik. A gyakorlatban az értékelők mind a valós idejű stabilitási teszteket, mind a gyorsított stabilitási teszteket használják.