De beoordeling van genotoxiciteit vormt een essentieel onderdeel van de veiligheidsbeoordeling van elke stof. Verschillende in vitro tests zijn beschikbaar in verschillende stadia van ontwikkeling en acceptatie, maar worden momenteel niet voldoende geacht om dierproeven te vervangen die nodig zijn om de veiligheid van stoffen te beoordelen. Voor een algemene ontwikkeling van het traditionele genotoxiciteitstestparadigma zijn enkele nieuwe activiteiten uitgevoerd. Deze omvatten het verbeteren van bestaande tests, het ontwikkelen van nieuwe tests en het vaststellen en onderzoeken van benaderingen om de in-vitrotestnauwkeurigheid te optimaliseren. Daarnaast zijn nuttige hulpmiddelen zoals databases of referentielijst voor chemicaliën ontwikkeld om vooruitgang op dit gebied te ondersteunen.
Genotoxiciteitsbeoordeling is een essentieel onderdeel van de veiligheidsbeoordeling van geneesmiddelen, industriële chemicaliën, pesticiden, biociden, levensmiddelenadditieven, cosmetische additieven, diergeneesmiddelen, alle stoffen in de context van internationale wetgeving inzake menselijke bescherming.
Verschillende goed gestructureerde in vitro assays zijn beschikbaar en zijn met succes gebruikt om genotoxiciteit te voorspellen. Ze worden echter niet geacht de momenteel gebruikte dierproeven volledig te vervangen om de veiligheid van de stoffen te beoordelen. In het afgelopen decennium zijn wereldwijd significante activiteiten uitgevoerd om strategieën voor genotoxiciteitstests te optimaliseren, zowel voor de standaard in vitro testbatterij als de in vivo follow-up tests. Dit weerspiegelt het feit dat de wetenschap aanzienlijk vordert en dat er aanzienlijke ervaring is opgedaan met de 40 jaarlijkse toxicologie-onderzoekstoets op dit gebied. Bovendien levert de noodzaak om in vitro assays te verzekeren geen hoog aantal fout-positieve resultaten op, wat leidt tot onnodige in-vivostudies, en daardoor ongewenste effecten voor het dierenwelzijn veroorzaakt.
Genotoxiciteitstest
De genotoxiciteitstest omvat het meten van primaire DNA-schade die kan worden gerepareerd en dus reversibel, evenals het detecteren van vaste en onomkeerbare schade (dwz genmutaties en chromosomale aberraties) die kunnen worden overgedragen aan de volgende generatie wanneer ze in kiemcellen voorkomen. en verstoring van de mechanismen die betrokken zijn bij het handhaven van de integriteit van het genoom. Voor een adequate beoordeling van genotoxiciteit moeten de drie belangrijkste eindpunten (genmutatie, structurele chromosoomafwijkingen en numerieke chromosoomafwijkingen) worden geëvalueerd, aangezien elk van deze gebeurtenissen een rol speelt in carcinogenese en erfelijke ziekten.
De standaard in vitro testbatterij omvat bacteriële reverse-mutatieanalyse (OECD TG 471) in vitro, chromosomale aberratie-test (OECD TG 473), in vitro zoogdiercel-genmutatietest (OESO TG 476 [Hprt] en TG 490 [MLA / tk]) en in vitro micronucleustest bij zoogdiercellen (OESO TG 487) Elke bevestigende in vivo follow-uptest moet hetzelfde eindpunt omvatten als in vitro positieve resultaten. De momenteel meest gebruikte in-vivotests zijn onder meer zoogdier-erythrocyten-micronucleustest (OECD TG 474), beenmerg-chromosomale aberratie-test (OECD TG 475), transgene somatische en kiemcel-genmutatieanalyse (OECD TG 488) en in vivo alkalistaartstest (OESO TG 489).
Kunnen de prestaties van de genotoxiciteitstest worden verbeterd?
Er worden verschillende opties gezocht om de algehele beoordeling van genotoxiciteit te verbeteren. Een strategisch plan om dierlijk gebruik bij genotoxiciteitstests te voorkomen en te verminderen, voorheen verschillende EU-wetgeving, de stand van de wetenschap en EURL ECVAM (gebaseerd op regelgevingsbehoeften tussen de nieuwste en lopende inspanningen van verschillende organisaties, waaronder ECVAM)
Er zijn drie aanbevolen tests in verschillende regulerende sectoren met drie aanbevelingen voor in vitro bacteriële genmutatie, een test voor de inductie van genmutatie in zoogdiercellen, een test voor een inductietestbatterij, een in vitro chromosomale abnormaliteit en een micronucleustest.