Biofarmaceutische producten in opslag veranderen naarmate ze ouder worden, maar worden als stabiel beschouwd zolang hun eigenschappen binnen de specificaties van de fabrikant blijven. Het aantal dagen dat het product onder de aanbevolen opslagcondities stabiel blijft, wordt de houdbaarheid genoemd. Experimentele protocollen die gewoonlijk worden gebruikt om gegevens te verzamelen die de basis vormen voor het schatten van de houdbaarheid worden stabiliteitstests genoemd.
Houdbaarheid wordt over het algemeen geschat met behulp van twee soorten stabiliteitstests: real-time stabiliteitstests en versnelde stabiliteitstests. In de real-time stabiliteitstest wordt een product opgeslagen onder de aanbevolen bewaarcondities en bewaakt totdat de specificatie mislukt. In versnelde stabiliteitstests wordt een product opgeslagen onder hoge stressomstandigheden (zoals temperatuur, vochtigheid en pH). Verslechtering van de voorgestelde opslagomstandigheden kan worden geschat met behulp van bekende relaties tussen versnellingsfactor en verslechteringssnelheid.
Temperatuur is de meest voorkomende versnellingsfactor die wordt gebruikt voor chemicaliën, farmaceutische producten en biologische producten, omdat het verband met degradatiesnelheid wordt gekenmerkt door de Arrhenius-vergelijking. Het artikel beschrijft verschillende methoden voor het schatten van de houdbaarheid op basis van versnelde stabiliteitstests. Vocht en pH hebben ook versnellingseffecten, maar zullen hier niet in detail worden besproken omdat ze complex zijn. Bovendien vallen de details van statistische modellering en schatting buiten het bereik van het artikel, maar we bieden verwijzingen naar computerroutines.
Voorschriften en geschiedenis De beoordeling van de houdbaarheid is geëvolueerd van bewust geschoolde schattingen door de studie van gegevens en de toepassing van complexe fysisch-chemische wetten en statistische technieken. Regelgevers dringen er nu op aan dat voldoende stabiliteitstests worden uitgevoerd om bewijs te leveren van de prestaties van een geneesmiddel of biofarmaceutisch product onder verschillende omgevingsomstandigheden en om aanbevolen bewaarcondities en houdbaarheid vast te stellen. 1-3 Onlangs heeft Tsong de nieuwste benaderingen van statistische modellering van stabiliteitstests besproken, 4 en ICH publiceerden enkele richtlijnen voor geavanceerd testontwerp en gegevensanalyse.
Modellering is eenvoudiger geworden dankzij de beschikbaarheid van standaard statistische software die berekeningen kan uitvoeren. De algemene beginselen voor stabiliteitstests moeten echter worden begrepen om ervoor te zorgen dat deze programma's correct worden geïmplementeerd en om passende resultaten te verkrijgen. Daarom is het doel van dit artikel om de belangrijkste benaderingen voor stabiliteitstests te schetsen en een basis te bieden voor verbeterde statistische modellering en voorspelling van de houdbaarheid.
Stabiliteit en afbraak Omdat degradatie in het algemeen wordt gedefinieerd in termen van verlies aan efficiëntie of prestaties, wordt een product als vernederend beschouwd wanneer enige eigenschap (bijv. Effect of prestaties) wordt verminderd. Vervaging volgt meestal een specifiek patroon afhankelijk van de kinetiek van de chemische reactie. Het afbraakmodel kan reactiemechanismen van nul, eerste en tweede orde volgen. In de zero-degree-reacties van 6 is de afbraak onafhankelijk van de resterende concentratie van intacte moleculen; In de eerste orde reacties is de afbraak evenredig aan die concentratie. 6,7Zero en eerste orde reacties hebben betrekking op slechts één type molecuul en kunnen worden geïdentificeerd door lineaire of exponentiële relaties. Tweede en hogere orde reacties omvatten meerdere interacties van twee of meer soorten moleculen en zijn karakteristiek voor de meeste biologische materialen bestaande uit grote en complexe moleculaire structuren. Hoewel de benadering van deze reacties met een exponentiële relatie gebruikelijk is, moeten degradatiepatronen nauwkeuriger worden gemodelleerd en is een kortere weg niet voldoende.
De snelheid van afbraak hangt af van de activeringsenergie voor de chemische reactie en is productspecifiek. We hebben niet altijd te maken met vergelijkingen van hoge orde; In veel gevallen zijn de waargenomen responsen van de verschillende reactiesequenties voor de producten die langzaam worden afgebroken, niet te onderscheiden.
De snelheid van afbraak hangt af van de omstandigheden waaronder de chemische reactie plaatsvindt. De producten gaan sneller achteruit als ze worden blootgesteld aan versnellingsfactoren zoals temperatuur, vochtigheid, pH en straling. Het is belangrijk om het afbraakmodel te modelleren en de geschatte houdbaarheid van de afbraaksnelheid te evalueren. Experimentele protocollen die worden gebruikt om gegevens te verzamelen, worden stabiliteitstests genoemd. In de praktijk gebruiken de beoordelaars zowel real-time stabiliteitstests als versnelde stabiliteitstests.