Produkty biofarmaceutyczne podczas przechowywania zmieniają się wraz z wiekiem, ale uważa się je za stabilne, o ile ich właściwości pozostają w granicach specyfikacji producenta. Liczba dni, przez które produkt pozostaje stabilny w zalecanych warunkach przechowywania, nazywa się okresem trwałości. Protokoły eksperymentalne powszechnie stosowane do gromadzenia danych, które stanowią podstawę do oszacowania okresu trwałości, określa się jako testy stabilności.
Okres trwałości jest zazwyczaj szacowany przy użyciu dwóch rodzajów testów stabilności: testów stabilności w czasie rzeczywistym i przyspieszonych testów stabilności. W teście stabilności w czasie rzeczywistym produkt jest przechowywany w zalecanych warunkach przechowywania i monitorowany do momentu niepowodzenia specyfikacji. W przyspieszonych testach stabilności produkt jest przechowywany w warunkach wysokiego stresu (takich jak temperatura, wilgotność i pH). Pogorszenie proponowanych warunków przechowywania można oszacować za pomocą znanych zależności między współczynnikiem przyspieszenia a stopniem pogorszenia.
Temperatura jest najczęstszym czynnikiem przyspieszającym stosowanym w przypadku chemikaliów, farmaceutyków i produktów biologicznych, ponieważ jej stosunek do szybkości degradacji jest scharakteryzowany równaniem Arrheniusa. W artykule opisano kilka metod szacowania okresu trwałości w oparciu o przyspieszone testy stabilności. Wilgoć i pH mają również działanie przyspieszające, ale nie będą tutaj szczegółowo omawiane, ponieważ są złożone. Ponadto szczegóły modelowania statystycznego i szacowania wykraczają poza zakres artykułu, ale podajemy odniesienia do procedur komputerowych.
Przepisy i historia Ocena okresu przydatności do spożycia ewoluowała od świadomie wykształconej oceny poprzez badanie danych i stosowanie złożonych praw fizyko-chemicznych i technik statystycznych. Organy regulacyjne domagają się teraz przeprowadzenia wystarczających testów stabilności w celu dostarczenia dowodów na działanie leku lub produktu biofarmaceutycznego w różnych warunkach środowiskowych oraz w celu ustalenia zalecanych warunków przechowywania i okresu przechowywania. 1-3 Ostatnio Tsong dokonał przeglądu najnowszych podejść do statystycznego modelowania testów stabilności, 4 i ICH opublikowali pewne wytyczne dotyczące zaawansowanego projektowania testów i analizy danych.
Modelowanie stało się łatwiejsze dzięki dostępności standardowego oprogramowania statystycznego, które może wykonywać obliczenia. Jednak ogólne zasady testowania stabilności muszą być rozumiane, aby zapewnić, że te programy są wdrażane prawidłowo i aby uzyskać odpowiednie wyniki. Dlatego celem tego artykułu jest przedstawienie głównych podejść do testowania stabilności oraz zapewnienie podstaw do ulepszonego modelowania statystycznego i przewidywania okresu trwałości.
Stabilność i degradacja Ponieważ degradacja jest ogólnie definiowana w kategoriach utraty wydajności lub wydajności, produkt jest uważany za degradujący, gdy jakakolwiek własność (np. Efekt lub wydajność) jest zmniejszona. Rozkład zazwyczaj przebiega według określonego wzoru w zależności od kinetyki reakcji chemicznej. Model degradacji może podążać za mechanizmami reakcji zera, pierwszego i drugiego rzędu. W reakcjach zerowego stopnia 6 degradacja jest niezależna od pozostałego stężenia nienaruszonych cząsteczek; W reakcjach pierwszego rzędu degradacja jest proporcjonalna do tego stężenia. Reakcje 6,7Zero i pierwszego rzędu obejmują tylko jeden typ cząsteczki i można je zidentyfikować za pomocą zależności liniowych lub wykładniczych. Reakcje drugiego i wyższego rzędu obejmują wiele interakcji dwóch lub więcej rodzajów cząsteczek i są charakterystyczne dla większości materiałów biologicznych składających się z dużych i złożonych struktur molekularnych. Chociaż aproksymacja tych reakcji ze stosunkiem wykładniczym jest powszechna, czasami wzorce degradacji powinny być dokładniej modelowane i żaden skrót nie jest wystarczający.
Szybkość degradacji zależy od energii aktywacji dla reakcji chemicznej i jest specyficzna dla produktu. Nie zawsze mamy do czynienia z równaniami wysokiego rzędu; W wielu przypadkach obserwowane reakcje różnych sekwencji reakcji dla wolno degradujących produktów są nie do odróżnienia.
Szybkość degradacji zależy od warunków, w których zachodzi reakcja chemiczna. Produkty ulegają szybszemu pogorszeniu pod wpływem czynników przyspieszających, takich jak temperatura, wilgotność, pH i promieniowanie. Ważne jest modelowanie modelu degradacji i oszacowanie szacowanego okresu trwałości szybkości degradacji. Protokoły eksperymentalne wykorzystywane do zbierania danych nazywane są testami stabilności. W praktyce ewaluatorzy wykorzystują zarówno testy stabilności w czasie rzeczywistym, jak i przyspieszone testy stabilności.