Биофармацевтические продукты при хранении изменяются с возрастом, но считаются стабильными, если их свойства остаются в пределах спецификаций производителя. Количество дней, в течение которых продукт остается стабильным при рекомендуемых условиях хранения, называется сроком годности. Экспериментальные протоколы, обычно используемые для сбора данных, которые составляют основу для оценки срока годности, называются тестами на стабильность.

Срок годности обычно оценивается с использованием двух типов тестов стабильности: тестов стабильности в реальном времени и ускоренных тестов стабильности. В тесте стабильности в реальном времени продукт хранится в рекомендуемых условиях хранения и отслеживается до сбоя спецификации. В ускоренных испытаниях на стабильность продукт хранится в условиях высоких нагрузок (таких как температура, влажность и pH). Ухудшение в предлагаемых условиях хранения может быть оценено с использованием известных соотношений между коэффициентом ускорения и скоростью ухудшения.

Температура является наиболее распространенным фактором ускорения, используемым для химических веществ, фармацевтических препаратов и биологических продуктов, поскольку ее зависимость от скорости разложения характеризуется уравнением Аррениуса. В статье описано несколько методов оценки срока годности, основанных на ускоренном тестировании стабильности. Влага и pH также оказывают ускоряющее воздействие, но не будут обсуждаться здесь подробно, поскольку они сложны. Кроме того, детали статистического моделирования и оценки выходят за рамки статьи, но мы даем ссылки на компьютерные процедуры.

Правила и история Оценка срока годности эволюционировала от сознательно образованной оценки посредством изучения данных и применения сложных физико-химических законов и статистических методов. В настоящее время регулирующие органы настаивают на том, чтобы было проведено достаточное тестирование стабильности, чтобы предоставить доказательства эффективности лекарственного или биофармацевтического продукта в различных условиях окружающей среды и установить рекомендуемые условия хранения и срок годности. 1-3 Недавно Tsong рассмотрел последние подходы к статистическому моделированию тестов стабильности, 4 и ICH опубликовали некоторые рекомендации по усовершенствованному дизайну тестов и анализу данных.

Моделирование стало проще благодаря наличию стандартного статистического программного обеспечения, которое может выполнять вычисления. Тем не менее, общие принципы тестирования стабильности должны быть поняты, чтобы гарантировать, что эти программы реализованы правильно и получить соответствующие результаты. Таким образом, цель этой статьи состоит в том, чтобы наметить основные подходы к тестированию стабильности и обеспечить основу для улучшенного статистического моделирования и прогнозирования срока годности.

Стабильность и деградация Поскольку деградация обычно определяется с точки зрения потери эффективности или производительности, продукт считается ухудшающимся, когда какое-либо свойство (например, эффект или производительность) уменьшается. Распад обычно происходит по определенной схеме в зависимости от кинетики химической реакции. Модель деградации может следовать механизмам реакции нулевого, первого и второго порядка. В реакциях 6 нулевой степени деградация не зависит от остаточной концентрации интактных молекул; В реакциях первого порядка деградация пропорциональна этой концентрации. В реакциях 6,7Zero и первого порядка участвуют только молекулы одного типа, и их можно определить по линейным или экспоненциальным соотношениям. Реакции второго и более высокого порядка включают множественные взаимодействия двух или более типов молекул и характерны для большинства биологических материалов, состоящих из крупных и сложных молекулярных структур. Хотя приближение этих реакций с экспоненциальной зависимостью является распространенным явлением, иногда модели деградации должны быть более точно смоделированы, и кратчайшего пути недостаточно.

Скорость разложения зависит от энергии активации химической реакции и зависит от конкретного продукта. Нам не всегда приходится иметь дело с уравнениями высокого порядка; Во многих случаях наблюдаемые реакции различных последовательностей реакций на медленно разлагающиеся продукты неразличимы.

Скорость разложения зависит от условий, при которых происходит химическая реакция. Продукты быстрее портятся при воздействии таких факторов ускорения, как температура, влажность, pH и радиация. Важно смоделировать модель деградации и оценить предполагаемый срок годности степени деградации. Экспериментальные протоколы, используемые для сбора данных, называются тестами стабильности. На практике оценщики используют как тесты стабильности в реальном времени, так и ускоренные тесты стабильности.