تتغير المنتجات الصيدلانية الحيوية في التخزين مع تقدم العمر ، ولكنها تعتبر مستقرة طالما أن خصائصها تظل ضمن مواصفات الشركة المصنعة. يُطلق على عدد الأيام التي يظل فيها المنتج ثابتًا في ظروف التخزين الموصى بها مدة الصلاحية. ويشار إلى البروتوكولات التجريبية المستخدمة عادة لجمع البيانات التي تشكل الأساس لتقدير العمر الافتراضي على أنها اختبارات الاستقرار.
يتم تقدير مدة الصلاحية عمومًا باستخدام نوعين من اختبارات الاستقرار: اختبارات الاستقرار في الوقت الحقيقي واختبارات الاستقرار المتسارع. في اختبار الاستقرار في الوقت الحقيقي ، يتم تخزين المنتج في ظل ظروف التخزين الموصى بها ومراقبتها حتى فشل المواصفات. في اختبارات الاستقرار المتسارع ، يتم تخزين المنتج في ظروف الضغط العالي (مثل درجة الحرارة والرطوبة ودرجة الحموضة). يمكن تقدير التدهور في ظروف التخزين المقترحة باستخدام العلاقات المعروفة بين عامل التسارع ومعدل التدهور.
تعتبر درجة الحرارة أكثر عوامل التسارع شيوعًا المستخدمة في المواد الكيميائية ، والمستحضرات الصيدلانية ، والمنتجات البيولوجية نظرًا لأن علاقتها بمعدل التدهور تتميز بمعادلة أرينيوس. توضح هذه المقالة عدة طرق لتقدير مدة الصلاحية بناءً على اختبار الاستقرار المتسارع. للرطوبة ودرجة الحموضة أيضًا تأثيرات تسارع ، لكن لن يتم مناقشتها بالتفصيل هنا لأنها معقدة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تفاصيل النمذجة الإحصائية والتقدير تتجاوز نطاق المقالة ، لكننا نقدم إشارات إلى إجراءات الكمبيوتر.
اللوائح والتاريخ لقد تطور تقييم مدة الصلاحية من التقدير المتعلم بوعي من خلال دراسة البيانات وتطبيق القوانين الفيزيائية والكيميائية والتقنيات الإحصائية المعقدة. يصر المنظمون الآن على إجراء اختبارات ثبات كافية لتوفير دليل على أداء منتج دوائي أو منتج صيدلاني حيوي في ظروف بيئية مختلفة ولتحديد ظروف التخزين الموصى بها وعمر التخزين. 1-3 في الآونة الأخيرة ، استعرض تسونغ أحدث الأساليب للنمذجة الإحصائية لاختبارات الاستقرار ، ونشر 4 و ICH بعض المبادئ التوجيهية لتصميم الاختبار المتقدم وتحليل البيانات.
أصبحت النمذجة أسهل بسبب توفر برنامج إحصائي قياسي يمكنه إجراء العمليات الحسابية. ومع ذلك ، يجب فهم مبادئ اختبار الاستقرار العامة لضمان تنفيذ هذه البرامج بشكل صحيح والحصول على النتائج المناسبة. لذلك ، الغرض من هذه المقالة هو تحديد النهج الرئيسية لاختبار الاستقرار وتوفير أساس للنمذجة الإحصائية المحسنة والتنبؤ بفترة الصلاحية.
الاستقرار والتدهور نظرًا لأن التدهور يتم تعريفه عمومًا من حيث فقدان الكفاءة أو الأداء ، يعتبر المنتج مهينًا عند تقليل أي خاصية (مثل التأثير أو الأداء). يتبع التحلل عادة نمطًا محددًا اعتمادًا على حركية التفاعل الكيميائي. نموذج التدهور يمكن أن يتبع آليات رد فعل الصفر ، الأول والثاني. في تفاعلات درجة الصفر لـ 6 ، يكون التحلل مستقلاً عن التركيز المتبقي للجزيئات السليمة ؛ في ردود الفعل من الدرجة الأولى ، يتناسب التدهور مع هذا التركيز. تتضمن تفاعلات 6,7Zero وتفاعلات الرتبة الأولى نوعًا واحدًا فقط من الجزيء ويمكن التعرف عليه من خلال العلاقات الخطية أو الأسية. تتضمن التفاعلات الثانية والأعلى ترتيبًا تفاعلات متعددة لنوعين أو أكثر من الجزيئات ، وهي مميزة لمعظم المواد البيولوجية التي تتكون من هياكل جزيئية كبيرة ومعقدة. على الرغم من أن تقريب ردود الفعل هذه مع وجود علاقة أسية أمر شائع ، في بعض الأحيان يجب أن تكون أنماط التدهور أكثر دقة ونمذجة كافية.
يعتمد معدل التحلل على طاقة التنشيط للتفاعل الكيميائي وهو منتج معين. ليس علينا دائمًا التعامل مع المعادلات عالية الترتيب ؛ في العديد من الحالات ، لا يمكن تمييز الاستجابات المرصودة لتتابعات التفاعل المختلفة للمنتجات المهينة ببطء.
يعتمد معدل التحلل على الظروف التي يحدث فيها التفاعل الكيميائي. تتدهور المنتجات بسرعة أكبر عندما تتعرض لعوامل التسارع مثل درجة الحرارة والرطوبة ودرجة الحموضة والإشعاع. من المهم نمذجة نموذج التدهور وتقييم العمر الافتراضي المقدّر لمعدل التدهور. تسمى البروتوكولات التجريبية المستخدمة لجمع البيانات اختبارات الاستقرار. في الممارسة العملية ، يستخدم المقيّمون اختبارات الاستقرار في الوقت الفعلي واختبارات الاستقرار المتسارع.