Produsele biofarmaceutice aflate în stoc se schimbă pe măsură ce îmbătrânesc, dar sunt considerate a fi stabile, atâta timp cât proprietățile lor rămân în limitele specificațiilor producătorului. Numărul de zile în care produsul rămâne stabil în condițiile de depozitare recomandate se numește termenul de valabilitate. Protocoalele experimentale folosite în mod obișnuit pentru colectarea datelor care formează baza pentru estimarea duratei de valabilitate sunt denumite teste de stabilitate.
Termenul de valabilitate este în general estimat utilizând două tipuri de teste de stabilitate: teste de stabilitate în timp real și teste de stabilitate accelerată. În cadrul testului de stabilitate în timp real, un produs este stocat în condițiile de depozitare recomandate și monitorizat până la defecțiuni. În testele de stabilitate accelerată, un produs este stocat în condiții de tensiune ridicată (cum ar fi temperatura, umiditatea și pH-ul). Deteriorarea condițiilor de depozitare propuse poate fi estimată utilizând relațiile cunoscute dintre factorul de accelerație și rata de deteriorare.
Temperatura este cel mai frecvent factor de accelerație utilizat pentru substanțele chimice, produsele farmaceutice și produsele biologice, deoarece relația sa cu rata de degradare este caracterizată prin ecuația Arrhenius. Articolul descrie mai multe metode de estimare a duratei de valabilitate pe baza testelor de stabilitate accelerată. Umiditatea și pH-ul au, de asemenea, efecte de accelerare, dar nu vor fi discutate în detaliu aici, deoarece sunt complexe. În plus, detaliile modelării și estimării statistice sunt dincolo de domeniul de aplicare al articolului, dar oferim referiri la rutinele computerizate.
Reglementări și istoric Evaluarea duratei de valabilitate a evoluat de la o estimare conștient educată prin studiul datelor și aplicarea unor legi fizico-chimice complexe și tehnici statistice. Autoritățile de reglementare insistă acum asupra efectuării unor teste de stabilitate suficiente pentru a furniza dovezi privind performanța unui medicament sau a unui produs biofarmaceutic în diferite condiții de mediu și pentru a stabili condițiile de depozitare recomandate și termenul de valabilitate. 1-3 Recent, Tsong a analizat cele mai recente abordări pentru modelarea statistică a testelor de stabilitate, 4 și ICH au publicat câteva linii directoare pentru proiectarea avansată a testelor și analiza datelor.
Modelarea a devenit mai ușoară datorită disponibilității unui software statistic standard care poate efectua calcule. Cu toate acestea, principiile generale de testare a stabilității trebuie înțelese pentru a se asigura că aceste programe sunt implementate corect și pentru a obține rezultate adecvate. Prin urmare, scopul acestui articol este de a sublinia principalele abordări ale testelor de stabilitate și de a oferi o bază pentru modelarea statistică îmbunătățită și predicția privind durata de valabilitate.
Stabilitatea și degradarea Deoarece degradarea este definită în general prin pierderea eficienței sau performanței, un produs este considerat a fi degradant atunci când orice proprietate (de exemplu efect sau performanță) este redusă. Degradarea urmează de obicei un model specific în funcție de cinetica reacției chimice. Modelul de degradare poate urma mecanisme de reacție zero, primul și al doilea ordin. În reacțiile de grad zero ale 6, degradarea este independentă de concentrația rămasă a moleculelor intacte; În reacțiile de ordinul întâi, degradarea este proporțională cu acea concentrație. 6,7Zero și reacțiile de ordinul întâi implică numai un singur tip de moleculă și pot fi identificate prin relații liniare sau exponențiale. Reacțiile secundare și superioare implică interacțiuni multiple de două sau mai multe tipuri de molecule și sunt caracteristice majorității materialelor biologice constând din structuri moleculare complexe și mari. Deși armonizarea acestor reacții cu o relație exponențială este obișnuită, uneori, modelele de degradare ar trebui să fie modelate mai precis și nici o scurtătură nu este suficientă.
Rata de degradare depinde de energia de activare a reacției chimice și este specifică produsului. Nu trebuie întotdeauna să ne ocupăm de ecuațiile de ordin înalt; În multe cazuri, răspunsurile observate ale diferitelor secvențe de reacție pentru produsele lent degradante sunt indiscutabile.
Rata de degradare depinde de condițiile în care are loc reacția chimică. Produsele se deteriorează mai rapid atunci când sunt expuse factorilor de accelerare cum ar fi temperatura, umiditatea, pH-ul și radiațiile. Este important să se modeleze modelul de degradare și să se evalueze durata de depozitare estimată a ratei de degradare. Protocoalele experimentale utilizate pentru colectarea datelor se numesc teste de stabilitate. În practică, evaluatorii folosesc atât teste de stabilitate în timp real, cât și teste de stabilitate accelerată.