Biofarmaceutické výrobky při skladování se mění v závislosti na stáří, ale jsou považovány za stabilní, pokud jejich vlastnosti zůstanou v souladu se specifikacemi výrobce. Počet dní, po které přípravek zůstává stabilní za doporučených podmínek skladování, se nazývá doba použitelnosti. Experimentální protokoly běžně používané pro sběr dat, které tvoří základ pro odhad životnosti, jsou označovány jako testy stability.
Doba použitelnosti se obecně odhaduje pomocí dvou typů testů stability: testů stability v reálném čase a zrychlených testů stability. V testu stability v reálném čase je produkt skladován za doporučených podmínek skladování a sledován, dokud se specifikace nezdaří. Při zrychlených zkouškách stability se produkt skladuje za podmínek vysokého napětí (jako je teplota, vlhkost a pH). Zhoršení navrhovaných podmínek skladování lze odhadnout pomocí známých vztahů mezi faktorem zrychlení a rychlostí zhoršení.
Teplota je nejběžnějším faktorem zrychlení používaným pro chemikálie, léčiva a biologické produkty, protože jeho vztah k rychlosti degradace je charakterizován Arrheniovou rovnicí. Článek popisuje několik metod odhadu skladovatelnosti na základě zrychlených testů stability. Vlhkost a pH mají také akcelerační účinky, ale nebudou zde podrobně diskutovány, protože jsou komplexní. Kromě toho jsou podrobnosti statistického modelování a odhadu nad rámec článku, ale poskytujeme odkazy na počítačové rutiny.
Předpisy a historie Posouzení skladovatelnosti se vyvinulo z vědomě vzdělaného odhadu prostřednictvím studia dat a aplikace komplexních fyzikálně-chemických zákonů a statistických metod. Regulátoři nyní trvají na tom, aby bylo provedeno dostatečné testování stability, které by poskytlo důkaz o účinnosti léčiva nebo biofarmaceutického přípravku v různých podmínkách prostředí a stanovilo doporučené podmínky skladování a dobu použitelnosti. 1-3 Nedávno Tsong zhodnotil nejnovější přístupy ke statistickému modelování testů stability, 4 a ICH publikovaly některé pokyny pro pokročilý návrh testů a analýzu dat.
Modelování je snazší díky dostupnosti standardního statistického softwaru, který může provádět výpočty. Je však třeba chápat obecné zásady testování stability, aby se zajistilo, že tyto programy budou prováděny správně a že budou dosahovány odpovídající výsledky. Cílem tohoto článku je proto nastínit hlavní přístupy k testování stability a poskytnout základ pro lepší statistické modelování a predikci trvanlivosti.
Stabilita a degradace Vzhledem k tomu, že degradace je obecně definována z hlediska ztráty účinnosti nebo výkonu, je výrobek považován za degradující, když je snížena jakákoliv vlastnost (např. Účinek nebo výkon). Rozpad obvykle následuje specifický vzor v závislosti na kinetice chemické reakce. Degradační model může sledovat reakční mechanismy nuly, prvního a druhého řádu. V reakcích 6 s nulovým stupněm je degradace nezávislá na zbývající koncentraci intaktních molekul; V reakcích prvního řádu je degradace úměrná této koncentraci. Reakce 6,7Zero a reakce prvního řádu zahrnují pouze jeden typ molekuly a mohou být identifikovány lineárními nebo exponenciálními vztahy. Reakce druhého a vyššího řádu zahrnují mnohočetné interakce dvou nebo více typů molekul a jsou charakteristické pro většinu biologických materiálů skládajících se z velkých a složitých molekulárních struktur. I když je běžná aproximace těchto reakcí s exponenciálním vztahem, někdy by měly být modely degradace přesněji modelovány a žádná zkratka není dostatečná.
Rychlost degradace závisí na aktivační energii pro chemickou reakci a je specifická pro produkt. Ne vždy se musíme vypořádat s rovnicemi vysokého řádu; V mnoha případech jsou pozorované odezvy různých reakčních sekvencí pro pomalu degradující produkty nerozeznatelné.
Rychlost degradace závisí na podmínkách, za kterých probíhá chemická reakce. Výrobky se rychleji zhoršují, jsou-li vystaveny akceleračním faktorům, jako je teplota, vlhkost, pH a záření. Je důležité modelovat model degradace a vyhodnotit odhadovanou dobu použitelnosti rychlosti degradace. Experimentální protokoly používané pro sběr dat se nazývají testy stability. V praxi hodnotitelé používají jak testy stability v reálném čase, tak zrychlené testy stability.